【人民网】新药待出,他却骤逝,1500万受益患者心会痛

发布时间:2018-08-13

中国科学院上海药物研究所王逸平研究员在实验室

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上海,又一则最怕看到的噩耗。中坚崩殂,之前是邹碧华、钟扬,这一次倒下的是王逸平。突如其来的噩耗震惊业界,我国心血管药物研发痛失一位杰出的药理学家。

王逸平,中科院上海药物研究所研究员、博导,药理室心血管药理课题组长。他在上海药物所工作了30年,与克罗恩病斗争了25年,毕生从事天然产物及其衍生物的心血管药物作用机理研究和新药研发,建立心血管药物研发平台体系,作为主要发明人之一研发的现代中药丹参多酚酸盐粉针剂福泽1500多万患者。

他最大的愿望是,“给我十年,再做出两个新药。”

2018年4月14日下午,55岁的王逸平本应抵达武汉高铁站,参加即将举行的肾脏疾病药理学研讨会,但他却迟迟没有出现……

武汉的电话追到中科院上海药物所。手机、座机无人接听、实验室里不见身影、办公室房门紧锁,行程已安排,高铁票已预订,一向守时的王逸平去了哪里?

人们四下寻找,王逸平却在办公室沙发上永远睡去了,茶几上散落着使用过的注射针筒和两支解痉针剂。

13年磨一剑,42岁研发成功治疗冠心病、心绞痛等疾病的丹参新药

1988年,王逸平从上海第二医科大学(现交大医学院)毕业,来到中科院上海药物所,一待就是30年。

上世纪90年代初,药物所正在探索传统药物丹参。丹参入药,《神农本草经》、《本草纲目》等均有记载,临床应用广泛。丹参有效成分是什么?保护心脑血管的物质基础是怎样的?都还有待完整阐明。

1994年,王逸平拿到了从事丹参水溶性成分研究的宣利江送来的丹参提取组分和化学单体,开启了他们的合作之门,期望通过丹参水溶性化学成分的药理活性筛选,发现具有心脑血管保护作用的活性化合物,揭开丹参有效成分之谜。

“那时没有直接的经费支持这个课题,实验室设备陈旧,有时借人家仪器晚上来检测。”宣利江回忆。研究人员夜以继日争分夺秒,在“排查”了一百多个提取组分和单一化合物后,惊喜地发现,前人一直忽略的丹参乙酸镁的生物活性,是所有多酚酸盐类化合物中最强的,镁盐的活性优于游离酸,生药材中含量达3%-5%,提示丹参乙酸镁可能是最主要的药用成分,这在后来的一系列药理药效实验中得到证实。

基于这个重要发现,王逸平及其团队创造性地提出,以丹参乙酸镁为质量控制标准核心,并通过明确的有效成分和全面的质量控制来研制丹参新药。

要实现从无先例的设想,需要大量药学、药理学、毒理学、代谢等多领域研究工作支持。他们踏上了漫长而艰辛的新药创制之路。

终于,丹参多酚酸盐的质量、疗效和安全性在动物水平上得到证实,向国家药监局提交了临床研究申请。药品审评长达两年,2002年终获临床研究许可。又经过2年多的I-III期临床研究,其疗效和安全性在人体上得到验证。2005年,拿到了丹参多酚酸盐粉针剂的新药证书和生产批文。

丹参多酚酸盐采用了和化学药类似的质量控制和制备工艺技术要求,以明确的成分和可控的质量来确保疗效和安全性。与王逸平合作的绿谷制药董事长吕松涛第一次见面就问他:“一些类似的药,做到有效成分含量40%就开始申报临床,你们为什么不呢?”

王逸平回答:“这最终是要给患者使用的,我们就是要做到单一成分80%以上!”

最终,他们建立了充分富集有效成分的专利工艺,使得总多酚酸盐含量近100%,其中丹参乙酸镁占比80%以上。

“他就想做一个好药、一个创新药、一个对老百姓真正有价值的药。”吕松涛感慨。

2006年投产至今,丹参多酚酸盐粉针剂在全国5000多家医院临床应用,1500多万患者受益,累计销售额突破200亿元。

王逸平因此获得国家科技发明二等奖、中国科学院杰出成就奖。国家食药监局一位负责人评价:“中药注射剂要做,就要做成丹参多酚酸盐这样!”

王逸平很淡然,在他看来,荣誉不重要,将新药做实、将人做实才最重要。药物所整理他办公室的遗物,满书柜的科研资料、研究笔记整齐有序,惟有获奖证书找不全了。

能够坚持“再战一个回合”的人,是不会被打垮的

而抗心律失常新药硫酸舒欣啶的药理学研究,王逸平更做了21年。

“‘1个新药=筛选10000个先导化合物+10到15年时间’,这是业界公认的风险。”上海药物所党委副书记厉骏感叹,所长蒋华良坦言,做药是漫长而“熬人”的过程。失败是常态,成功才是偶然。

“为了验证新药的药效特征,王逸平不断重复试验,直到确认无误才走下一步。”宣利江称之为“严谨科学的自我否定”。

2004年5月,硫酸舒欣啶已被药监局批准临床试验。试验开始前,王逸平带着上海徐汇区中心医院急诊科医生和成套心电监护设备,到动物房做了两个猴子的急性毒性试验。多做这一步,只为再次确认硫酸舒欣啶的安全性。

负责药理活性动物实验的赵晶说:“每个来到王老师手里的化合物,其药理活性都要经过反复验证,不记得一共做了多少次动物实验了。”

她曾开玩笑:“有时动物实验结束,我跟王老师说再不要做这个实验了。”但每次结束实验,赵晶第一件事仍是想法设法跟动物房老师协商再订一批动物。

李惠惠是王逸平课题组的博士研究生,深深体会到新药研发“失败总比成功多”,王逸平常挂在嘴边的“没关系,常会碰到这种情况”,总能抚平她的沮丧。“他告诉我们:研发道路会碰到各种困难,人生也有高峰和低谷,关键要有耐力,时刻提醒自己坚持‘再战一个回合’,这样的人,不会被打垮。”

“再战一个回合”,每个“回合”的时间,他都是从克罗恩病的魔爪中抢回来的。

1993年,30岁的王逸平确诊患有肠道性疾病克罗恩病。同年手术,切除了一米多小肠。此后,便血、腹泻、痉挛和剧痛一直伴随着他。

乐呵呵的王逸平,把病情“隐藏”得很好,合作20多年的宣利江都不甚了解,“他很少谈自己的身体,发作时也避开大家,默默承受。”

王逸平深知克罗恩病目前无法治愈,只能靠药物控制。为节约时间,他自己给自己看病、打针。办公室冰箱里常备各种药物。一本厚厚的病情日记,记录了病情反复、不断加重的过程。

第一页写着:“2009年,对我是一个特殊年份。今年初,我的克罗恩病又严重起来,开始影响工作和生活,很多人对我说,‘身体是本钱’,是啊!人到了一定的年纪就要注意保本了!”

但他每天仍早上七点半前就到所里,早饭都在所里吃,晚上往往十点半后才回家,周末也常在单位加班。老所长劝他工作半天,休息半天,他却说:“到了所里,做跟业务有关的事,反而减轻病痛。”

赵晶难掩伤心,“如果好好休养,身体不会这样透支。”

王逸平一心想的是:与时间赛跑,多战几个回合。

“新药研发,从来没有孤胆英雄”

“再战一回”的30年,王逸平不是孤军奋战。新药研发“特别讲究合作”,需要化学、药理、毒理等十几个环节的科学家精诚合作,任何一个环节“掉链子”都可能导致新药“流产”。

王逸平是研究团队的主心骨,也是“粘合剂”。

丹参多酚酸盐的成功,源自王逸平领衔的药理课题组与宣利江领衔的药学课题组长达24年的合作。宣利江感叹:“就像父母一起养育了一个孩子。”

临床前研究后,绿谷制药有限公司加入了合作,推动临床研究和产业化的顺利实施。药品上市后,王逸平本来不用管后面的生产、推广,但每次一见到吕松涛,他总要问:“生产会不会出现质量问题?这个药虽然质量可控、疗效显著、使用安全,但能不能做到更好?”

他始终关注着该药粉针剂的后续研发,一方面与绿谷协作,为药品安全、有效临床应用和拓展提供源源不断的科学依据;一方面为方便患者,努力尝试开发口服制剂。

“前一段他刚跟我说,口服制剂可能有突破了……”吕松涛回忆。

王逸平还领导团队构建了包括心血管疾病治疗药物先导化合物筛选、候选新药临床前药效学评价、药物作用机制研究等完整的心血管药物研发平台体系,平台帮助全国药物研发企业完成50多个新药项目的临床前药效学评价,为企业科技创新提供了强有力的技术支撑。

“王老师离世后,我们照常上下班,假装什么事都没发生,心里却好像一瞬间失去了所有的计划和方向。”李惠惠回忆,课题组无论谁生病住院,王逸平总是紧张地叮咛好好治疗,好好休息,还委托学生带上补品和慰问金看望;组内聚餐,也总是很开心地给组员们夹菜……

“再给我十年,我再做两个新药”

药物所研究员沈建华回忆,和王逸平一起到法国尼斯出差,在旅馆面向地中海的阳台上,他凝视着漫天晚霞,说:“一个药,只要是临床医生用药时能首先被考虑到,才算真正的成功。”

当时,丹参多酚酸盐已上市四年,销售量连年以100%的速度增长,王逸平仍在追求“做患者和医生认可的一线药”。“我们组的药物研发都围绕着上临床,从不以发论文或申请项目为出发点。”赵晶说。

一个能上临床的药,首先必须安全,按王逸平的说法,“你得敢用到自己身上。”

2004年10月,为了快速获得丹参多酚酸盐的多成分临床药代的数据,王逸平和徐汇区中心医院中心实验室主任余琛确定了一个人体探索试验,经过伦理批准后,他们撸起袖子,让护士埋针点滴,以身试药。

中心实验室现任主任李水军说:“这是不惜奉献,但也是对自己研发药物质量的高度自信。”

王逸平很自信,他与妻子说过:“我算幸运的,有的人一辈子一个药都没搞成功。”

妻子回忆:“他可能觉得药物研发能力还是比较强的,找到了很多项目。”丹参多酚酸盐和硫酸舒欣啶之外,他还从事降脂与抗动脉粥样硬化药物的研发,先后承担科技部“创新药物和中药现代化”专项、中科院重大专项、863课题等重大科研项目。“他说我还有十年可以好好干。再给我十年,我再做两个新药!”

3月底,王逸平告诉厉骏,他的病复发间隔越来越短,激素类药物几乎无法控制。厉骏劝他马上改用生物制剂。王逸平拒绝了。

“生物制剂是最后一道防线,一旦产生耐药性,就没其它办法了。”厉骏叹气,“所以他选择加倍量地服用激素类药物,争取更多时间完成正在研发的两个新药。”

然而,新药问世前,他却先走了,原本与妻子一起参加女儿毕业典礼的计划也落空了。“很多工作都正好处于突破口,王老师的离开,太痛惜了!”赵晶说。

宣利江曾与王逸平开玩笑:“你这辈子用了多少实验动物?有没有1万?”

王逸平回道:“应该有的。”

“有没有10万?”

“10万可能没有。”

“你知道吗,用我们药的病人,每天就有将近10万!”

听到这话,王逸平脸上不自觉流露出高兴的神情,甚至是一种小得意。宣利江说:“我很少看到他那样的神情……”

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