2023年2月1日，中国科学院上海营养与健康研究所应浩课题组在Diabetes期刊在线发表了标题为“Adipocyte thyroid hormoneβreceptor-mediated hormone action fine-tunes the intracellular glucose and lipid metabolism and systemic homeostasis”的研究论文。该研究揭示了甲状腺激素（thyroid hormone,TH）通过作用于白色脂肪组织（white adipose tissue,WAT）来调节全身代谢稳态。WAT中甲状腺激素β受体（thyroid hormone receptorβ,TRβ）通过靶向碳水化合物反应元件结合蛋白（carbohydrate response element binding protein,ChREBP）介导甲状腺激素对多种代谢途径的影响，而缺乏脂肪细胞TRβ的小鼠容易出现高脂饮食诱导的代谢异常，提示WAT中的TRβ可能是代谢性疾病的潜在靶点。

　　胰岛素抵抗是2型糖尿病（type 2 diabetes,T2D）的主要致病因素，尽管骨骼肌是胰岛素刺激葡萄糖摄取的主要部位，但有证据已表明，脂肪组织功能受损可导致胰岛素抵抗以及增加T2D的风险。脂肪组织中葡萄糖摄取和脂肪酸从头合成（de novo lipogenesis,DNL）的增加以及WAT的棕色化（browning）被认为对全身代谢功能具有改善作用。WAT棕色化产生的米色脂肪细胞（beige adipocytes），可以以线粒体解偶联蛋白（uncoupling protein 1,UCP1）依赖或不依赖的方式促进能量耗散。白色和米色脂肪细胞之间的相互转换伴随着代谢重编程，其中涉及到控制葡萄糖和脂肪酸在细胞内的合成代谢和分解代谢途径。揭示脂肪细胞各种代谢途径的调控机制及相互作用，不仅可以更全面了解白色脂肪细胞米色化过程，而且可以为基于靶向脂肪细胞的代谢性疾病防治提供新策略和理论基础。

　　甲状腺激素在能量消耗和脂质代谢中至关重要，具有潜在的临床应用前景。甲状腺激素的作用主要是由其受体TR来实现的。甲状腺激素通过与受体TR结合，转录调控相应基因的表达。TR具有TRα和TRβ两种亚型，功能上具有组织特异性。甲状腺激素如何协调脂肪细胞的各种代谢途径，如何通过重塑脂肪细胞代谢调节全身代谢，尚不完全清楚。尽管早年就有甲状腺激素调控脂肪组织基因表达的报道，但由于改变整体动物水平的甲状腺激素水平会影响包括脂肪在内的其他组织的代谢，这给在体研究甲状腺激素在脂肪组织内的生理功能带来了挑战。而利用组织特异的TR敲除小鼠探索甲状腺激素组织特异的代谢调控功能可能是一种突破研究瓶颈的有益尝试。

　　该研究发现甲状腺激素的活性形式T3对全身代谢的有益作用伴随着WAT细胞大小及棕色化在内的改变。利用脂肪细胞特异TRβ敲除（ATRβKO）小鼠，发现TRβ可能是介导T3影响腹股沟WAT（inguinal WAT，iWAT）形态以及全身稳态的主要受体。进一步的基因表达分析提示，T3在iWAT中的作用包括促进葡萄糖利用（增加葡萄糖摄取和糖酵解），促进脂肪酸的合成代谢（包括脂肪酸从头合成）和分解代谢（脂肪酸氧化），促进UCP1依赖和非依赖（无效代谢循环）的产热，并由此增加机体的耗氧。而脂肪细胞TRβ的缺失可以消除T3的上述作用，提示T3对iWAT的糖脂代谢、产热（棕色化）的调控，以及由此带来的对全身稳态的影响，可以通过白色脂肪细胞的TRβ来实现。此外，通过分析附睾WAT（epididymal WAT,eWAT）和肩胛间棕色脂肪组织（interscapular BAT,iBAT），发现T3对eWAT的影响和iWAT有些类似，但对iBAT代谢途径的影响相对小，提示iWAT是T3靶向的主要脂肪组织。

　　机制研究发现，在iWAT中T3以TRβ依赖的方式调控一个重要的转录因子ChREBP的表达。体外实验提示，ChREBP介导了T3对糖脂代谢及能量代谢关键基因的表达。以往的研究提示，白色脂肪细胞ChREBP可通过促进胞内脂肪酸从头合成，改善全身代谢，于是该研究还分析了脂肪细胞TRβ的缺失的后果。发现ATRβKO小鼠iWAT的脂肪酸从头合成相关基因表达下调，更易发生饮食诱导的肥胖和代谢失调。该研究不但表明脂肪组织内的TH作用对于全身代谢稳态也具有调控作用，而且还揭示了脂肪TH-TRβ信号通路通过ChREBP调控脂肪细胞代谢和全身代谢的新机制，为靶向脂肪组织的TRβ激动剂的研发和临床应用提供了理论基础。

　　图注：脂肪细胞甲状腺激素信号通路对胞内代谢途径的调控

　　中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生马伊若和沈思艺为该论文的共同第一作者，中科院上海营养与健康研究所应浩研究员，李俞莹副研究员和复旦大学附属医院中山医院蒋晶晶副主任医师为本文的通讯作者。该研究得到了海军军医大学章卫平教授等研究团队的帮助以及国家自然科学基金委员会、中科院青促会、上海市科委的支持。