随着现代生命科学和医学的发展，科学家们越来越意识到传统的以啮齿类为代表的模式动物在科学研究中的局限性，尤其是以脑疾病和脑认知研究为主的神经科学领域，亟需与人类更为接近的高等模式动物满足科研需求。以食蟹猴和恒河猴为主的非人灵长类，有着跟人更为相近的生理解剖结构和神经环路，被认为是脑疾病和高级脑认知研究的理想模式动物。

要想充分利用非人灵长类开展科学研究，构建携带有特定遗传修饰的非人灵长类模型是关键。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）于2009年建立了非人灵长类研究平台，致力于利用非人灵长类开展脑疾病和脑认知研究。由孙强研究员担任该平台主任，主要任务是非人灵长类遗传修饰模型的构建和技术研发。2010年，刘真考入神经所，成为孙强研究员的首批学生。至此，开始了他们在非人灵长类遗传修饰模型构建及技术研发领域的漫长探索之路，并相继在Nature、Cell等杂志发表多篇高水平研究论文。

相比啮齿类丰富多样的遗传修饰模型构建技术，非人灵长类的遗传修饰技术非常有限。在基因编辑技术出现之前，只有病毒介导的转基因技术在非人灵长类实现了成功。因此刘真在研究生阶段参与的第一个课题就是利用慢病毒转基因方法构建MECP2过表达转基因猴。MECP2是一个自闭症相关基因，在病人中该基因过表达会导致自闭症的发生。在孙强研究员和仇子龙研究员的带领下，他们成功得到了MECP2过表达的转基因猴，通过多种行为学分析发现过表达MECP2的转基因猴表现出明显的类似人的自闭症表型。为了尽快得到下一代转基因猴，他们开发了一种基于精巢异种移植的技术，可以显著的缩短转基因猴精子产生时间，在两年内得到下一代转基因猴，首代转基因猴中类似人的自闭症表型也传递到了下一代，这为自闭症的致病机制及干预手段研究提供了有效的非人灵长类动物模型。病毒转基因的方法只能实现外源基因的过表达，无法实现精确的基因敲除。随着基因编辑技术的兴起，在非人灵长类水平开展精确的基因打靶成为了可能。他们迅速建立了高效稳定的基因敲除模型构建平台，并得到了多种重要的神经系统疾病相关的基因敲除猴模型。

尽管通过慢病毒感染法和基因编辑技术实现了高效的转基因和基因敲除猴模型构建，然而他们发现现有的技术构建的非人灵长类遗传修饰模型还存在很多问题，比如慢病毒转基因引起的外源基因多拷贝随机整合、胚胎基因编辑引起的嵌合体、不同个体间遗传背景的差异性以及复杂遗传修饰的低效等，还有非人灵长类本身性成熟周期长等问题，这些都会限制非人灵长类遗传修饰模型的广泛应用。体细胞核移植技术可以完美地解决上述问题，并能够实现短期内批量获得无嵌合体现象、遗传背景一致且可携带复杂遗传修饰的动物模型。因此体细胞核移植技术被认为是构建非人灵长类遗传修饰模型的理想方法。

体细胞核移植，又叫体细胞克隆。1997年首只体细胞克隆哺乳动物“多莉”的问世掀起了哺乳动物体细胞克隆的研究浪潮，截止到2017年，已经有23种哺乳动物被成功克隆。体细胞克隆猴的研究从2002年开始陆续有报道，期间有来自美国，日本，德国，新加坡，韩国，中国等多个研究机构对该研究发起攻关，但是均未成功，其中以来自美国俄勒冈国家灵长类研究中心的Mitalipov教授最为著名。该中心一直是灵长类核移植研究领域顶尖机构，Mitalipov教授则是灵长类核移植领域的权威科学家。该中心曾报道了首只胚胎卵裂球来源的克隆猴、首株体细胞核移植来源的猴胚胎干细胞系、首株体细胞核移植来源的人胚胎干细胞系，在灵长类核移植领域做出了一系列重要突破。然而在向体细胞克隆猴这一领域内最重要的科学问题发起冲击后，该研究团队最终铩羽而归，他们使用了大概15000枚卵母细胞进行体细胞克隆猴研究，仅仅得到了一个81天的流产克隆猴组织。

考虑到体细胞克隆猴技术在模型构建的优势，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心主任蒲慕明高度重视体细胞克隆猴的研究，在他的极力挽留和相应的人才机制下，刘真博士毕业后，没有选择出国开展博士后研究，而是继续留在脑智卓越中心对体细胞克隆猴研究展开攻关。尽管有众多体细胞克隆猴研究的失败报道，孙强和刘真并没有被吓倒，他们毅然决定挑战这一难题。他们坚信只需在Mitalipov教授团队的基础上再进一步，即可突破该领域内的公认难题。

他们首先将该领域相关的文献梳理并归纳总结，结合在非人灵长类领域的实验操作经验，积极探索新的实验方案。通过参考借鉴Mitaliopov教授团队的胚胎显微操作经验，他们省去了很多前期条件摸索的环节和时间，并在Mitalipov教授研究基础上改进优化了非人灵长类体细胞核移植技术，实现更加快速高效精确的卵母细胞去核和体细胞注入等操作。但是这还远远不够，在实验条件和系统没有真正的实质性改变之前，他们并不渴望能够通过赌运气和资源来实现体细胞克隆猴的成功。为提高胚胎发育效率，增加体细胞克隆猴的成功率，刘真积极展开体细胞核移植背后的重编程机制的研究，这将会是体细胞克隆猴成功的关键。因此他们回到体细胞克隆小鼠研究领域，仔细研究已经报道过的可以提高克隆小鼠出生效率的各种方法并尽可能改良，在非人灵长类领域尝试，功夫不负有心人，经过合理的设计和严谨细致的实验，终于探索出一种能够显著提升体细胞克隆猴胚胎发育效率的方法，使得克隆猴体外发育囊胚率远远高于Mitalipov教授实验室报道的结果。此时，他们认为是时候完成Mitalipov教授在体细胞克隆猴领域未完成的关键一步，接下来他们通过胚胎移植得到了怀孕的代孕母猴并成功得到了健康存活的克隆猴“中中”和“华华”，该工作于2018年作为封面文章发表于Cell杂志（Liuetal.,Cell,2018）。紧接着2019年，他们再接再厉，成功的利用体细胞克隆技术获得首批遗传背景一致的节律紊乱疾病猴模型（Liuetal.,N.S.R,2019b），证明了体细胞克隆技术用于构建疾病模型猴的可行性，为节律紊乱相关疾病的治疗干预手段研发提供了有效的高等动物模型。

体细胞克隆猴的重要性在于能在短期(一年)内批量构建遗传背景一致的猴模型，为人类疾病提供了非人灵长类动物模型制作的关键技术。体细胞克隆猴技术的诞生和应用，标志着中国率先开启了批量化、标准化创建以猕猴作为实验动物模型（疾病模型猴和脑科学研究工具猴）的新时代。这一突破也进一步巩固了即将启动的“全脑介观神经联接图谱”国际大科学计划中我国科学家的主导地位。面向国家重大需求，脑疾病模型猴的制作将为脑疾病机理研究、干预、诊治带来前所未有的光明前景。目前绝大多数脑疾病之所以不能有效治疗，主要的原因之一是研发药物通用的小鼠模型和人类相差甚远，研发出的药物在人体检测时大都无效或有副作用。克隆猴的成功，将推动我国发展研发非人灵长类疾病模型的大型产业化基地，成为世界各大医药公司筛选各种疾病（包括脑疾病、免疫缺陷、肿瘤、代谢性疾病等）药物的研发中心。

目前，刘真正带领团队与非人灵长类平台及所里多个团队密切合作，对非人灵长类特有的重编程机制进行研究，希望进一步提升批量化体细胞克隆猴的效率。同时他们也在利用已有的慢病毒转基因、基因编辑、体细胞克隆技术构建用于非人灵长类脑疾病和脑认知研究的疾病猴模型和工具猴模型。他们相信，非人灵长类在生命科学的多个领域都有着其他模型动物无法比拟的优势，在非人灵长类遗传修饰模型的构建领域，他们任重道远。