味觉是人类重要的生理感觉，与人们的每一天每一餐都息息相关。在众多食物填充人们的味蕾的同时，众多专家学者也对味觉展开了深度的研究。

其中，苦味受体（type 2 bitter taste receptor,TAS2Rs）是味觉系统中比较特殊的一类受体，与其它GPCR的序列同源性低，因此被单独归类为class T亚家族。迄今，该受体家族的结构仍未被解析，是GPCR结构生物学研究领域最后一块未被攻破的堡垒。

今天，上海科技大学刘志杰和华甜联合研究团队在《科学》(Science)期刊发表研究长文，在马钱子碱激活人源苦味受体TAS2R46的结构基础研究中取得重大原创性突破，在国际上首次揭开了苦味受体的“神秘面纱”。

此次发现不仅为苦味受体的结构和机制研究开创了新的研究途径，并且填补了T类GPRT结构的空白。未来还将促进针对苦味受体的化学感知和药物候选分子的探索。

研究团队（左至右：刘志杰、胥维秀、华甜）

上海科技大学iHuman研究所执行所长刘志杰向上海科技介绍：“3年前团队转战到T家族，这其实是国际上几十年前就有人想攻破的方向，但之前都没有获得成功。大家都想第一个挖出金矿。仿佛在黑暗中竞跑，竞争的激烈程度可想而知。”

为什么选择攻克“苦味”？

因为有毒的物质基本是苦味的。所以人体在进化过程中就真的专门进化出来这种受体。人在吃食物的时候时刻监测食物里可能有毒的东西，所以苦味是人体非常重要的感知觉。

但是，苦味受体是味觉系统中比较特殊的一类受体。在目前发现的25个苦味受体与其他GPCR的序列同源性低，因此苦味受体自成一个家族被单独归类为classT亚家族。

class T家族也是到目前为止唯一1个没有被解构的家族。这本身就是一个创新点。

前所未有的困难常规方法都失灵了

刘志杰表示：“从第一步表达蛋白就很难。以往我们的解析原则是‘尽量少改动，直接表达’。但这些方法在class T家族都失灵了。”

通过初期的研究实验，刘志杰团队发现确实很难将其他几个家族的研究方法直接应用进来。在研究过程中团队通过多种非常规方法，克服了以往GPRT表达技术并不能直接适用于苦味受体，在味觉细胞表面表达的难点，首次揭示了苦味受体独特的三维结构及调控机制。

刘志杰说：“后来我们与华甜老师做了很多改造，但在改造过程中得保证受体还具有它的功能。在组装方面，我们也使用了一种新方法，再去做功能检测，最后才发现是可以的。”

每一次尝试跑完全程就需要两个月，所以此次对苦味受体的研究历时长达三年。

苦味受体的精准结构有什么用？

刘志杰表示，今天此项成果刊发Science期刊后，苦味受体的精准结构就对全球科学家开放，可以免费下载。

事实上，除了口腔，苦味受体TAS2R46在呼吸道、肠道、脑和心脏等组织也有显著表达，被认为是哮喘的潜在药物靶点。但由于缺乏结构信息，苦味受体TAS2R46的配体识别模式、受体激活及信号转导机制等仍然未知，这极大限制了人们对苦味受体的功能研究以及相关的药物研发。

现在，有了苦味受体的精准结构后，科学家们就可以基于这个结构去进行相关的药物设计。“希望我们结构能够真正帮助大家针对苦味受体，设计亲和力更强更有效的药物候选分子。”

今年正好是上海科技大学ihuman揭牌成立的10周年，刘志杰希望研究中把人工智能等方法整合进来，研究出更多跟人类健康相关的药物。