中国科学院上海营养与健康所王跃祥研究组合作鉴定出胰腺癌新型治疗靶点PKMYT1
作者：中国科学院上海营养与健康所发布时间：2024-04-18
4月3日，中国科学院上海营养与健康研究所王跃祥研究组在国际学术期刊EMBO Mol Med在线发表了题为“Genome-wide CRISPR screens identify PKMYT1 as a therapeutic target in pancreatic ductal adenocarcinoma”的合作研究论文。该研究筛选并鉴定出胰腺癌新型治疗靶点PKMYT1并揭示该靶点的功能和分子机制, 提供了靶向PKMYT1治疗胰腺癌的临床前实验数据。
胰腺癌是医学界公认的“癌中之王”，其发现难、进展快、致死率高，病人早期没有明显症状，一旦确诊多数已失去手术指征，临床上急需有效的治疗手段。近年来, 胰腺癌分子靶向治疗取得了突破性进展, 如KRAS G12C突变的胰腺癌(~1%)、BRCA突变的胰腺癌(<9%)对靶向治疗有效, 由于突变频率低，现阶段适用靶向治疗的胰腺癌病人有限。 博士后王思敏在王跃祥研究员的指导下，通过全基因组CRISPR系统筛选，发现PKMYT1是特异性调控胰腺癌增殖和进展的关键基因。PKMYT1基因在胰腺癌中存在一定程度的基因组扩增，且PKMYT1的高表达与病人不良预后正相关。利用一系列体外、体内胰腺癌模型证明PKMYT1敲除导致细胞产生大量DNA损伤并出现细胞周期停滞，诱导细胞凋亡，进而抑制肿瘤增殖和进展。利用蛋白质质谱筛选揭示PKMYT1在胰腺癌中除了具有经典的CDK1激酶功能外，PKMYT1还通过调控PLK1的表达和磷酸化发挥致癌作用。最后，利用多种临床前人源胰腺癌模型评价了PKMYT1抑制剂的有效性和安全性，证明靶向PKMYT1是集有效性和安全性于一体的胰腺癌治疗策略。
PKMYT1调控胰腺癌增殖和进展的模式图
(（左）：PKMYT1高表达，G2/M期可进行DNA损伤修复，癌细胞持续增殖。（右）：PKMYT1抑制，下游信号改变（PLK1、CDK1、PRKDC等），G2/M检验点功能异常，癌细胞积累大量DNA损伤，导致凋亡。靶向PKMYT1是集有效性和安全性于一体的胰腺癌治疗策略。)
营养与健康所博士后王思敏为本论文第一作者，营养与健康所王跃祥研究员、上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任王理伟教授为本论文共同通讯作者。该研究得到上海交通大学医学院附属仁济医院崔玖洁副教授、福建医科大学附属协和医院杨升教授、复旦大学上海医学院卢媛教授、营养与健康所所级公共技术中心实验动物技术平台翁忠辉和王恺的支持与帮助。此项成果得到科技部国家重点研发计划专项、国家自然科学基金、上海市科学技术委员会基础研究领域重点项目的支持，同时得到营养与健康所所级公共技术中心的支持。研究论文链接：https://doi.org/10.1038/s44321-024-00060-y
