脑卒中，有着一个更为人熟知，也更让人恐惧的名字：中风。据统计，全世界每年有超千万人罹患脑卒中，其中死亡人数高达500多万。
40年以来，神经科学家们一直认为谷氨酸过度激活N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）介导的神经元超兴奋和死亡是主要的病理事件，因此，科研人员不断地尝试用拮抗谷氨酸结合NMDAR的小分子药物堵死神经兴奋毒性的大门。
近日，上海交通大学医学院附属第六人民医院殷善开/时海波研究团队在缺血性神经损伤研究领域取得突破性进展。相关研究成果于2024年7月10日发表于《自然》（Nature）杂志。
上海市第六人民医院院长、上海交通大学耳鼻咽喉研究所所长殷善开告诉上海科技，此次研究的主要发现：谷氨酸与酸敏感离子通道（后文简称为“酸通道”）的结合，可能会引起更剧烈的神经毒性作用。
“在前期的系列实验中，我们已经证实了合成的小分子化合物具有显著的拮抗缺血性脑卒中的效果。该化合物有望在未来3至5年内进入人体实验阶段。”
上海市第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科主任医师时海波介绍，此次研究显示，在缺血缺氧引发的兴奋毒性中，谷氨酸不仅作用于它原本的受体NMDAR，还意外地打开了酸通道的大门。并且团队还进一步找到了谷氨酸与酸通道结合的具体位点，“我们通过计算机模拟技术找到了几个可能的结合位点，并把这些可能的位点进行基因点突变，并利用基因转染和电生理技术精准定位最关键的结合位点。此外，我们还合成了一种新型小分子化合物，它能够特异性地与谷氨酸竞争，抢占酸通道结合位点，从而阻止谷氨酸与酸通道的结合，实现神经保护作用。”
从做一把“钥匙”到直击“幕后BOSS”
“早在40年前《Science》杂志就报道了阻断NMDA受体可保护脑缺血性损伤，但我们现在发现，事实可能远不止如此。”上海市第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科博士后赖轲说。赖轲也是此次成果的第一作者。
“谷氨酸就像一把钥匙，而其受体NMDAR则是与之匹配的锁。”时海波这样介绍谷氨酸与其受体的关系。“从前的科学家们想通过开发药物来堵塞这个锁孔，就像用东西塞住门锁一样，阻止门的开启，从而控制神经元的兴奋性。”但近百项临床试验显示，这些药物不仅未能阻止神经损伤，反而带来了新的副作用甚至导致了患者的死亡。
图注：如果将大脑比作一棵枫树，血管则是树干，是枫叶的供养来源，当局部枫叶受到霜雪以及光照的双重刺激时，这部分枫叶即可变红。类比本研究中缺血性脑损伤病理条件时，当局部血管梗阻引起脑组织缺血缺氧，H+（光照）以及谷氨酸（霜雪）浓度升高促进ASIC通道开放从而导致神经元坏死（变红）。
从“一个前所未有的发现”，开始不断追问
实验室里少有惊天动地，一个里程碑式的成果往往潜藏在那些微小的数据波动之中，潜藏在研究者对那些偶然闪现的细微线索的敏锐捕捉与不断追问里。
“脑组织在缺血缺氧后，常常伴随着酸中毒现象，这可能导致酸离子敏感通道的激活。那么谷氨酸受体及酸敏感通道之间是怎样的关系？谷氨酸跟酸通道之间是否存在着直接相互作用，从而诱发更为严重的神经细胞的超兴奋及死亡？”正是带着这些问题，殷善开/时海波团队开始了缺血性脑卒中神经细胞超兴奋和死亡机制的探索。
赖轲说，“谷氨酸结合到酸通道的关键位点是什么以及可能的拮抗药物是什么？当时，这个问题对于我们临床医学专业的研究人员来说是无从下手的。”
科研的自由探索充满不确定性，也会带来惊喜。
在一系列电生理实验中，特别是在膜片钳实验里，赖轲观察到一种小分子化合物显著增强了酸通道的电流。“这是一个前所未有的发现，引起了我们的高度关注。”为了验证这一现象的真实性，团队开始利用计算机模拟等技术结合基础实验，进一步验证这个现象是否真实存在。
回顾这段科研追问之旅，从200多万个化合物中筛选到2个符合研究目的的小分子化合物，从50多个酸通道的点突变体，最终确定1个谷氨酸与酸通道的关键结合位点……赖轲说，“我所能做的事情就是用科学的精神来做好实验的每一次记录操作。”
“与传统理论上对谷氨酸作用的认识不同，此次研究成果带来一个理论上的创新，这是意料之中的突破，也是意外的惊喜。”殷善开说。