抗微生物药物耐药性（AMR）是人类面临的十大全球公共卫生威胁之一。2019年，全球约有127万人因为感染耐药性细菌而死亡，近500万人的死亡与此相关。据估计，2025年至2050年间，AMR将总计直接导致3910万人死亡及1.69亿例相关死亡。因此，开发针对耐药超级细菌的新型有效的抗生素药物是刻不容缓的。

万古霉素作为糖肽类抗生素的代表成员，已经在临床上使用了接近70年，被誉为人类对付顽固耐药阳性菌感染的“最后一道防线”。万古霉素主要通过与肽聚糖前体Lipid II结合抑制细胞壁的生物合成发挥抗菌作用。然而，近年来对万古霉素耐药的超级细菌，例如对万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VISA）和对万古霉素耐药肠球菌（VRE），不断出现，它们主要通过增厚细菌细胞壁或者突变靶点使万古霉素不敏感或失效。同时，万古霉素对临床上越来越多的对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌MRSA菌株造成的系统感染疗效降低。万古霉素作为“最后一道防线”，岌岌可危，面临坍塌。因此，开发针对MRSA和VRE等耐药超级细菌的新一代糖肽类抗生素尤为急迫和重要。

通过对多种耐药阳性细菌的体外抗菌活性（MIC）测试，研究人员发现这3个脂糖肽分子的抗菌活性远远优于万古霉素和多种对照抗生素，达到了2-3个数量级以上的活性提高，其中多株特定菌株的抗菌活性提高了7个数量级。进一步的，科研人员挑选出最佳的BD-V-2分子，测试了8类临床分离的耐药阳性菌，发现该分子在各类阳性菌中均表现出了远远优于万古霉素的抗菌活性，具有较好的广谱性。

图2 体外抗菌性质研究与体外安全性评价

在抗菌性质的探究中，BD-V-2分别显示出了对VISA和VRE的杀菌和抑菌活性。初步的安全性评价证明了BD-V-2较高的安全性系数，且不易引发溶血。进一步的体内药代动力学研究表明，BD-V-2对比万古霉素有更优的PK参数。在体内药效评价中，无论在MRSA还是VRE感染的致死性败血症模型中，BD-V-2都显示出了强劲的体内保护效力。在具有更少治疗选择的VRE系统感染模型中，单剂量2.5mg/kg的BD-V-2仍然显示出100%的保护率，优于目前报道的所有万古霉素衍生物分子。

图3 体内药代动力学与体内药效学研究

在作用机制的探究过程中，研究团队发现，BD-V-2 结构中含有的正电荷硫鎓片段，能够辅助万古霉素锚定在细菌细胞膜上，与PG相互作用，增加细胞膜的通透性，引发细胞膜去极化，最终导致细胞膜结构遭到破坏。值得注意的是，BD-V-2 不仅能作用于细胞膜，还能显著提升对细菌细胞壁生物合成的抑制效果，使 park 核苷酸大量累积。深入研究表明，这种抑制能力的增强，源于 BD-V-2 与 lipid II 存在两个区别于万古霉素的结合位点。这种“膜-壁”双重抑制作用机制，有效降低了细菌产生耐药性的风险，确保了 BD-V-2 长效发挥抗菌效果。

图4 多重作用机制简图

最后，BD-V-2的另外两种全新机制被揭示。首先，基于BD-V-2的结构特点，研究团队与吴振永团队合作，通过TEM和DLS等手段发现了这一分子具有自组装成胶束的性质，这是在之前所有的万古霉素类似物工作中从未报道过的全新的特性。同时，通过蛋白组学的分析，团队发现BD-V-2能够全面下调USA300菌株中所有的VII型分泌系统（T7SS）相关的蛋白，这也是首次报道的糖肽类抗生素衍生物分子的抗毒力作用机制。这两种新机制的揭示无疑为后续新型糖肽类抗生素开发的相关研究开辟了新思路和新方向。